Hepatitis aguda grave desconocida en niños

RESUMEN

A principios de abril de 2022 se notificaron 10 casos de hepatitis aguda grave de origen desconocido en niños menores de 10 años en toda Escocia central. Rápidamente, las cifras aumentaron registrándose a la fecha 191 casos probables en toda Europa, Estados Unidos de América, Israel y Japón. 

Hasta ahora, diecisiete niños han necesitado un trasplante de hígado y uno ha muerto. En consecuencia, tanto los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades como el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades han emitido una advertencia sobre una hepatitis de origen desconocido en niños.

INTRODUCCIÓN

El 5 de abril de 2022, el Reino Unido notificó 10 casos de hepatitis aguda grave de origen desconocido en niños menores de 10 años en el centro de Escocia (1). Rápidamente, las cifras aumentaron en el Reino Unido y ahora se notifican en 15 países del mundo.

La mayoría de los niños fueron hospitalizados. En la actualidad, el número de niños ingresados por hepatitis aguda de causa desconocida en 2022 es igual o superior al número total de ingresos anuales en Inglaterra en años anteriores (2, 3). Hasta la fecha, diecisiete niños han necesitado un trasplante de hígado y se ha notificado una muerte (6).

DESARROLLO DEL TEMA

Hasta el 27 de abril de 2022, los informes de niños con hepatitis aguda han sido continuos. En ese momento, se han contabilizado aproximadamente 191 casos probables de hepatitis aguda de etiología desconocida procedentes de 15 países según la definición utilizada por el Reino Unido con inicio de síntomas desde el 1 de enero de 2022. 

La mayoría de los casos se han identificado en Europa (Reino Unido (111), Italia (17) España (12), Dinamarca (6), Irlanda (<5), Países Bajos (4), Noruega (2), Francia (2), Austria (2), Bélgica (2), Alemania (1), Polonia (1) y Rumanía (1). Además, se notificaron 12 casos en Israel y Estados Unidos de América y un caso en Japón. 

Los niños afectados son en su mayoría de corta edad, con edades comprendidas entre 1 mes y 16 años. Según la definición del caso, la hepatitis aguda grave se presenta con niveles elevados de transaminasas (alanina aminotransaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) > 500 UI/l). Por lo tanto, es probable que haya habido pacientes con casos más leves de hepatitis que no se hayan notificado.

Para los casos en Inglaterra, el informe técnico reporta 81 casos con una edad media de 3 años (IQR 3 a 4,5). El 54,3% de los niños eran mujeres, la mayoría de etnia blanca (87,5%) (3).

Los pacientes se presentaron predominantemente con ictericia (74,1%) y vómitos (72,8%). Se observaron con frecuencia heces pálidas (58,0%), síntomas gastrointestinales (es decir, diarrea [49,4%] y náuseas [39,5%]) y letargo (55,6%). Sin embargo, la fiebre (29,6%) y los síntomas respiratorios (19,8%) fueron menos comunes (3).

En ninguno de los 15 países afectados se detectaron los virus típicos que se sabe que causan la hepatitis viral aguda (es decir, los virus de la hepatitis A, B, C, D o E). Curiosamente, en Inglaterra y Escocia el 75,5% y el 50% de los casos han dado positivo a los Adenovirus humanos (HAdV). En algunos casos, se realizó una subtipificación molecular; en este caso, 18 niños dieron positivo para el adenovirus F tipo 41. Sin embargo, también se han detectado otros tipos de HAdVs en muestras no sanguíneas, y los bajos niveles de adenovirus presentes en las muestras de sangre son un reto para la recuperación de genomas de alta calidad.

El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) se detectó en 20 niños, (19) de los cuales tenían una coinfección por adenovirus y SARS-CoV-2 (6). Los datos sobre las variantes de SARS-CoV-2 implicadas son limitados en este momento (3).

Aunque en un principio se observaron vínculos epidemiológicos en Escocia (dos pares de casos), hasta ahora no se ha informado de ningún otro clúster (2). Los cuestionarios de rastreo no han revelado ninguna exposición notable en cuanto a viajes, estructura familiar, ocupación de los padres, dieta, fuente de agua, exposición a animales o tóxicos. No se ha registrado ninguna sobredosis de paracetamol, un importante agente hepatotóxico (3). Todavía están pendientes datos fiables de investigaciones toxicológicas. 

Infección por adenovirus humanos (HAdV) 

Los HAdV son virus de ADN de doble cadena sin envoltura que son patógenos comunes con una distribución mundial que suelen causar infecciones autolimitadas en la población sana. Sin embargo, en algunos individuos pueden producirse infecciones graves o diseminadas por HAdV (7), que se observan con mayor frecuencia en pacientes inmunodeprimidos (8, 9).

Más del 5-10 % de todas las enfermedades febriles en bebés y niños pequeños están causadas por los HAdV y casi todos los adultos tienen pruebas serológicas de una infección pasada con uno o más HAdV (10).

Las infecciones se presentan a lo largo de todo el año, sin una estacionalidad particular (11). Las transmisiones típicas son la inhalación de gotitas aerosolizadas, la propagación fecal-oral o la inoculación conjuntival.

Dado que el virus puede sobrevivir durante largos periodos en superficies ambientales, se ha descrito la adquisición a partir de fuentes exógenas (por ejemplo, almohadas, ropa de cama) (14).

La reacción en cadena de la polimerasa a partir de muestras de material respiratorio, heces, sangre u orina es el método más común para establecer el diagnóstico (15). Tras un periodo de incubación de 2 a 14 días, se observan manifestaciones clínicas típicas específicas del serotipo, parcialmente determinadas por las diferencias en el tropismo celular (11, 15). Los síntomas que se suelen notificar incluyen, entre otros, infecciones de las vías respiratorias (p. ej. faringitis, coriza o neumonía, especialmente los serotipos 1-5, 7, 14 y 21), queratoconjuntivitis (especialmente los serotipos 8, 19 y 37), síntomas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, dolor abdominal, vómitos, sobre todo los serotipos 40 y 41, pero en todos los serotipos es posible como síntomas concomitantes, sobre todo en los niños pequeños) o infecciones del tracto genitourinario.

Las opciones de tratamiento para las infecciones por HAdVs son limitadas y son principalmente de apoyo. No hay pruebas que respalden la terapia antiviral, aunque se ha informado de casos en los que se ha tratado con éxito a pacientes inmunodeprimidos con cidofovir, que se utiliza en infecciones graves o diseminadas por HAdVs en entornos de trasplante. La inmunoglobulina intravenosa adicional puede ser beneficiosa en algunos pacientes, especialmente en aquellos con hipogammaglobulinemia grave (22, 23).

Hasta la fecha, la etiología de este brote de hepatitis grave en niños sigue siendo desconocida. La OMS ha creado una definición de caso de trabajo actual que tanto la OMS como el ECDC recomiendan utilizar para identificar y clasificar futuros casos por el momento. 

Se encontraron VHA en muchos niños, y en todos los casos de Inglaterra -en los que se llevó a cabo la subtipificación molecular- se identificó el serotipo F 41 del VHA. Sin embargo, este serotipo se ha asociado con síntomas más bien gastrointestinales en el pasado.

Hasta hace poco no se había informado de la existencia de hepatitis en individuos sanos infectados por este serotipo. Además, si se produce en las infecciones por HAdV, la hepatitis suele ser asintomática en niños inmunocompetentes o las manifestaciones clínicas son leves y autolimitadas. En este brote, muchas manifestaciones hepáticas son graves y se han notificado varios fallos hepáticos que han necesitado un trasplante de hígado. Por lo tanto, las infecciones por HAdV con un cofactor adicional (aún no identificado)  hace que las infecciones normales sean más graves o que desencadenen una inmunopatología, es probable que los datos actuales respalden esta hipótesis. Curiosamente, los datos de laboratorio revelaron un marcado exceso de HAdVs, impulsado por HAdVs en muestras fecales (en comparación con las muestras respiratorias).El tropismo intestinal de HAdVs F 41 es una característica bien conocida de este serotipo. Sin embargo, si este fenómeno particular observado es una expresión de una vinculación más estrecha de este HAdV (variante) con el intestino y el hígado y , por lo tanto, explica las características hepatotrópicas observadas, sigue siendo una especulación en este momento.

Otro cofactor que influye en la gravedad de las infecciones por HAdV podría ser una infección previa o coincidente por SARS-CoV-2. La infección por SARS-CoV-2 se ha confirmado en 20 niños hasta ahora. Sin embargo, no todos los niños fueron sometidos inicialmente a pruebas de detección del SRAS-CoV-2, tal como informaron las autoridades locales, y se desconoce cuántos niños han pasado ya por una infección (inadvertida) anterior (3, 6). Otros cofactores (es decir, toxinas, fármacos, exposición ambiental u otra infección) que podrían afectar a la infección por el HAdV aún no se han desvelado hasta ahora. 

Aparte de eso, existe la posibilidad de que el brote se deba a la aparición de un nuevo HAdV con características alteradas con o sin una contribución de uno de los cofactores mencionados anteriormente. Hasta ahora se carece de datos duraderos que respalden esta hipótesis, especialmente porque los resultados de la secuenciación del genoma completo de múltiples casos están pendientes.

Por el momento, se puede descartar la vacunación contra el COVID-19 como posible factor desencadenante, ya que la mayoría de los niños afectados no han sido vacunados (6). Hasta ahora no se ha visto ninguna relación con (otras) vacunas basadas en adenovirus.

CONCLUSIONES

En conjunto, dado que la información es limitada, se necesitan urgentemente datos adicionales para confirmar o descartar una de estas hipótesis y explicar el brote descrito de hepatitis.

REFERENCIAS

1. World Health Organization (15 April 2022). Disease Outbreak News: Acute hepatitis of unknown aetiology - the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland. Available at: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreaknews/item/acute-hepatitis-of-unknown-aetiology---the-united-kingdom-of-greatbritain-and-northern-ireland; last accessed 25 April 2022. 
2. European Centre for Disease Prevention and Control. Rapid Risk Assessment: Increase in severe acute hepatitis cases of unknown aetiology in children - 28 April 2022. ECDC, Stockholm. Available at: https://www.ecdc.europa.eu/en/publicationsdata/increase-severe-acute-hepatitis-cases-unknown-aetiology-children; last accessed 29 April 2022. 
3. UK Health Security Agency Technical briefing: Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England, Version 1.0. GOV-12076; 25 April 2022. Available at: https://www.gov.uk/government/publications/acute-hepatitis-technicalbriefing, last accessed 27 April 2022. 
4. World Health Organization (23 April 2022). Disease Outbreak News: Multi-Country – Acute, severe hepatitis of unknown origin in children. Available at: https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/multi-country-acutesevere-hepatitis-of-unknown-origin-in-children; last accessed 25 April 2022 
5. Gu J, Su QQ, Zuo TT, Chen YB. Adenovirus diseases: a systematic review and meta-analysis of 228 case reports. Infection 2021;49(1):1-13. 
6. Kim YJ, Boeckh M, Englund JA. Community respiratory virus infections in immunocompromised patients: hematopoietic stem cell and solid organ transplant recipients, and individuals with human immunodeficiency virus infection. Semin Respir Crit Care Med 2007;28(2):222-42. 
7. Fox JP, Hall CE, Cooney MK. The Seattle Virus Watch. VII. Observations of adenovirus infections. Am J Epidemiol 1977;105(4):362-86. 
8. Ison MG. Adenovirus infections in transplant recipients. Clin Infect Dis 2006;43(3):331-9. 
9. Russell KL, Broderick MP, Franklin SE, et al. Transmission dynamics and prospective environmental sampling of adenovirus in a military recruit setting. J Infect Dis 2006;194(7):877-85. 
10. Lynch JP, 3rd, Kajon AE. Adenovirus: Epidemiology, Global Spread of Novel Serotypes, and Advances in Treatment and Prevention. Semin Respir Crit Care Med 2016;37(4):586-602. Journal Pre-proof. 

11. Florescu DF, Schaenman JM, Practice ASTIDCo. Adenovirus in solid organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant 2019;33(9):e13527. 
12. Mawhorter S, Yamani MH. Hypogammaglobulinemia and infection risk in solid organ transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant 2008;13(6):581-5.